درمان دیابت (۲)/ دکتر آرش عصاری

داروهای خوراکی ضد دیابت
در حال حاضر ۸ خانواده‌ی داروی خوراکی ضد دیابت وجود دارد. این داروها بر اساس مکانیسم عمل خود تقسیم‌بندی شده‌اند:

۱٫ سولفونیل اوره‌ها
گلی‌بنکلامید جزو این دسته است. مکانیسم اثر این داروها تحریک ترشح انسولین درون‌زاد از سلول‌های بتای لوزالمعده است. تمامی سولفونیل اوره‌ها در دوز حداکثر، اثربخشی یکسانی در کاهش گلوکز خون دارند. ۲۵-۲۰ درصد بیماران از همان ابتدا به سولفونیل اوره‌ها پاسخ نمی‌دهند. عدم پاسخ‌دهی ثانویه به‌میزان ۱۵-۱۰ درصد در سال روی می‌دهد که بخشی از آن به‌دلیل نارسایی پیش‌رونده‌ی سلول‌های بتا و مقاومت به انسولین و بخشی نیز به‌دلیل عدم رعایت دستورات درمانی است. عارضه‌ی عمده‌ی جانبی این داروها هیپوگلیسمی و در درجه‌ی بعد افزایش وزن است. ویژگی‌های بیمارانی که نامزد مناسبی برای تجویز سولفونیل اوره‌ها هستند عبارت‌ است از: تشخیص بیماری در سن بالای ۳۰ سال، مدت بیماری کمتر از ۵ سال، فقدان نسبی چاقی و FPG کمتر از dl/mg 300.

۲٫ بی‌گوانیدها
متفورمین جزو این دسته است. مکانیسم اصلی‌ اثر عمده‌ی این داروها کاهش تولید کبدی گلوکز از طریق مهار گلوکونئوژنر است و علاوه بر این، حساسیت به انسولین را هم بالا می‌برند. این داروها با کاهش وزن نیز همراه‌اند و برای آن دسته از بیماران مبتلا به دیابت نوع II مناسب هستند که چاق و دچار هیپرلیپیدمی‌اند. عدم پاسخ‌دهی اولیه ۱۲ درصد و عدم پاسخ‌دهی ثانویه بین ۱۰-۵ درصد است. عوارض جانبی این داروها گوارشی و متابولیک است. عوارض گوارشی که گذراست و با کاهش دوز دارو و مصرف دارو همراه با غذا برطرف می‌شود، شامل مزه‌ی فلزی، بی‌اشتهایی، تهوع، ناراحتی شکمی و اسهال است. عارضه‌ی متابولیک عمده اسیدوز لاکتیک است که اغلب در افراد دچار بیماری کلیوی دیده می‌شود. در صورتی که سطح کراتینین خون در مردان بیشتر از ۱/۵ و در زنان بیشتر از mg/dl 1/4 باشد نباید متفورمین مصرف شود.
مصرف متفرمین را در بیماران شدیداً بدحال، بیمارانی که قادر به خوردن نیستند و افرادی که مواد حاجب رادیوگرافی دریافت کرده‌اند باید قطع کرد. در این بیماران می‌توان تا زمانی که امکان مصرف مجدد متفورمین فراهم شود از انسولین استفاده کرد.

۳٫ مهارکننده‌های آلفا گلوکوزیداز
آکاربوز (Acarbose) و میگلیتول (Miglitol) جزو این دسته هستند. این داروها آنتاگونیست رقابتی آنزیم آلفا آمیلاز لوزالمعده و آنزیم‌های آلفا گلوکوریداز حاشیه‌ی مسواکی پرزهای میکروسکوپی هستند و مانع از تجزیه‌ی کربوهیدرات‌های مرکب در مجرای روده می‌شوند و بنابراین جذب گلوکز را به تاخیر می‌اندازند.
این داروها باید در اول غذا مصرف شوند و جذب اندکی دارند. عوارض جانبی شایع شامل نفخ، ناراحتی شکمی و اسهال است که در ابتدای مصرف بروز می‌کند اما اغلب با تداوم مصرف دارو برطرف می‌شود. برای تقلیل عوارض جانبی، دارو را با دوز بسیار پایین (mg 25-5/12 یک بار در روز) شروع می‌کنیم و به‌تدریج طی چند هفته میزان آن را افزایش می‌دهیم تا به حد دوز نگهدارنده‌ (mg 100-50 سه بار در روز) برسد. این داروها هیپوگلیسمی ایجاد نمی‌کنند اما در مواردی که همراه با انسولین، سولفونیل اوره‌ها یا مگلیتینیدها تجویز شوند ممکن است هیپوگلیسمی ایجاد شود. این داروها سطح سولفونیل اوره‌ها را افزایش می‌دهند و میزان بروز هیپوگلیسمی را بیشتر می‌کنند. در صورت بروز هیپوگلیسمی، باید به بیمار گلوکز خالص داده شود (نه سوکروز و نشاسته).
باید از مصرف همزمان رزین‌های اسیدهای صفراوی و آنتی‌اسید با این داروها خودداری کرد. همچنین در افراد مبتلا به بیماری‌های التهابی روده، گاستروپارزی و کسانی که میزان کراتینین سرم آن‌ها بیشتر از mg/dl 2 است نباید تجویز شوند.
این داروها برخلاف سایر داروهای خوراکی پایین‌آورنده‌ی قند خون، قدرت زیادی در کاهش میزان HbA1C ندارند ولی میزان افزایش گلوکز پس از مصرف غذا را حتی در افراد مبتلا به دیابت شیرین نوع I نیز کاهش می‌دهند.
این داروها تنها داروهای خوراکی هستند که در درمان دیابت نوع I در کنار انسولین به‌کار می‌روند.

۴٫ تیازولیدین دیون‌ها
از این داروها می‌توان به روزیگلیتازون (Rosiglitazone) و پیوگلیتازون (Pioglitazone) اشاره کرد. مکانیسم اثر این داروها کاهش مقاومت نسبت به انسولین است. انجام تست‌های کبدی قبل از تجویز داروهای این گروه و پس از شروع درمان لازم است (در سال اول هر ۲ ماه و سپس به‌صورت منظم). مصرف تیازولیدین دیون‌ها باعث افزایش وزن می‌شود و همچنین در بیماران مبتلا به اختلال کبدی یا نارسایی احتقانی قلب (کلاس ۳ و ۴) ممنوع است. افزایش خطر شکستگی در زمانی که از این داروها استفاده می‌کنند مشاهده شده است.

۵٫ سایر داروهای ضد دیابت
مگلیتینیدها مانند رپاگلینید (Repaglinide) و مشتقات دی- فنیل آلانین مانند ناتگلینید (Nateglinide) مکانیسم اثر شبیه سولفونیل اوره‌ها دارند و باعث تحریک ترشح انسولین درون‌زاد می‌شوند. این داروها نسبت به سولفونیل اوره‌ها سریع‌الاثر و کوتاه اثرترند بنابراین مانع هیپرگلیسمی بعد از صرف غذا می‌شوند. این داروها باید با غذا مصرف شوند و در صورت عدم صرف غذا باید آن وعده‌ی دارو نیز قطع شود.
از سایر داروهای ضد قند می‌توان مقلدهای اینکرتین و مقلدهای آمیلین را نام برد.

عوارض مزمن دیابت شیرین
عوارض مزمن دیابت را به دو دسته‌ی عروقی و غیرعروقی تقسیم می‌کنند. عوارض عروقی دیابت نیز خود به دو دسته‌ی میکروواسکولار (رتینوپاتی، نوروپاتی، نفروپاتی) و ماکروواسکولار (CAD و بیماری‌های عروق محیطی و مغزی) تقسیم می‌شوند. عوارض غیرعروقی شامل گاستروپارزی، عفونت‌ها و تغییرات پوستی هستند.
خطر بروز عوارض مزمن با افزایش مدت زمان ابتلا به دیابت افزایش می‌یابد. این عوارض معمولاً با گذشت حدود دو دهه از هیپرگلیسمی بروز می‌کنند و از آن‌جا که دیابت نوع II اغلب یک دوره‌ی طولانی مدت هیپرگلیسمی بدون علامت دارد، لذا بسیاری از افراد مبتلا به دیابت نوع II در زمان تشخیص دچار این عوارض شده‌اند.

۱٫ عوارض چشمی
دیابت شیرین علت اصلی نابینایی است. نابینایی دیابتی عمدتاً در نتیجه‌ی رتینوپاتی پیش‌رونده‌ی دیابت و ادم ماکولا رخ می‌دهد و به دو مرحله‌ی غیرپرولیفراتیو و پرولیفراتیو تقسیم‌بندی می‌شود.
رتینوپاتی غیرپرولیفراتیو معمولاً در اوایل دهه‌ی دوم بیماری ظاهر می‌شود و مشخصات آن عبارت است از میکروآنوریسم‌های عروقی شبکیه و خونریزی‌های نقطه‌ای و لکه‌های Cottin-wool. نتیجه‌ی نهایی مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک دخیل در رتینوپاتی غیرپرولیفراتیو، ایسکمی شبکیه است.
ظاهر شدن عروق جدید (نئوواسکولاریزاسیون) در پاسخ به ایسکمی، نشانه‌ی رتینوپاتی پرولیفراتیو است. این عروق جدید در نزدیکی عصب ماکولا پاره و منجر به خونریزی می‌شوند.
درمان: موثرترین درمان رتینوپاتی دیابتی پیشگیری از آن است. کنترل دقیق هیپرگلیسمی و فشار خون سبب تاخیر در بروز یا کند شدن سیر پیشرفت آن می‌شود. طی ۱۲-۶ ماه ابتدای بهبودی هیپرگلیسمی، رتینوپاتی به‌شکل پارادوکس بدتر می‌شود. این حالت موقتی است و در طول زمان، درمان به کاهش رتینوپاتی می‌انجامد. این افراد نیاز به فتوکواگولاسیون در ابتدای درمان دارند. تشخیص و درمان بیماری‌های دیابتی چشم احتیاج به یک افتالمولوژیست دارد.

۲٫ نفروپاتی دیابتی
نفروپاتی دیابتی عامل اصلی بیماری نهایی کلیه (End stage renal disease: ESRD) بوده و معمولاً با رتینوپاتی نیز همراه است.
در اوایل ابتلا به دیابت، جریان خون کلیه افزایش می‌یابد که منجر به افزایش GFR می‌شود. بعدتر طی ۵ سال با ضخیم شدن غشای پایه‌ی گلومرول، GFR به حد طبیعی برمی‌گردد و سپس با پیشرفت بیماری، میکروآلبومینوری رخ می‌دهد. میکروآلبومینوری عبارت است از دفع mg 300-30 آلبومین در ۲۴ ساعت، یا دفع ۳۰۰-۳۰ میکروگرم آلبومین به‌ازای هر میلی‌گرم کراتین در یک نمونه‌ی تصادفی ادرار. با پیشرفت نارسایی، ماکروآلبومینوری رخ می‌دهد که در آن GFR با سرعت ثابتی کاهش می‌یابد و در نهایت طی حدود ۱۰ سال به‌سمت ESRD می‌رود.
بهترین درمان نفروپاتی، پیشگیری از طریق کنترل قند خون است. میکروآلبومینوری را باید در مراحل اولیه تشخیص داد چون در این مرحله می‌توان آن را به‌طور موثر درمان کرد.
غربالگری پروتئینوری در دیابت: غربالگری آلبومینوری در دیابت نوع I پس از ۵ سال از شیوع بیماری و در دیابت نوع II به‌محض تشخیص شروع می‌شود.
اولین اقدام برای ارزیابی پروتئینوری، تست نواری (Dipstick) است. تست نواری وقتی مثبت است که بیش از mg 300 آلبومین در ادرار وجود داشته باشد. اگر نتیجه‌ی آزمایش مثبت بود، اقدام بعدی جمع‌آوری ادرار ۲۴ ساعته و اندازه‌گیری پروتئین آن است که اگر نتیجه‌ی آن هم مثبت بود، ماکروآلبومینوری وجود دارد و درمان شروع می‌شود.
ولی اگر نتیجه‌ی تست نواری منفی شد، اقدام بعدی انجام Spot morning sampling (SMS) است. یک نمونه‌ی ادرار صبحگاهی از بیمار گرفته و نسبت آلبومین ادرار به کراتینین آن معین می‌شود. در حالت نرمال این نسبت کمتر از ۳۰ است که اگر ۳۰۰-۳۰ باشد نشانه‌ی میکروآلبومینوری، اگر ۳۵۰۰-۳۰۰ باشد نشانه‌ی ساب‌نفروتیک پروتئینوری، و اگر بیشتر از ۳۵۰۰ بود نشانه‌ی سندرم نفروتیک است.
در این تست اگر میکروآلبومینوری مطرح شد (۳۰۰-۳۰) اقدام بعدی رد علت‌های ثانویه (مانند عفونت، داروها و فشار خون) است. بدین منظور ۶-۳ ماه بعد آزمایش تکرار می‌شود و اگر آلبومینوری باقی بود درمان صورت می‌گیرد و اگر دفع آلبومین به زیر mg 30 رسیده بود جمع‌آوری ادرار ۲۴ ساعته به‌صورت سالیانه انجام می‌شود.
درمان: کنترل قند خون مهم‌ترین اقدام است.
در بیمارانی که پروتئینوری ندارند فشار خون را باید کمتر از ۸۰/۱۳۰ نگاه داشت در بیماران با میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری فشار خون باید به کمتر از ۷۵/۱۲۵ برسد. اگر بیمار میکروآلبومینوری دارد، باید درمان ضد فشار خون برای کاهش فشار خون و به‌تبع آن فشار گلومرول انجام شود. برای این منظور برای بیمار ACEI یا ARB (مانند لوزارتان) شروع می‌کنیم. در صورت لزوم می‌توان این دو دسته را با هم تجویز کرد و دوز داروها را افزایش داد تا پروتئینوری قطع شود. در صورت عدم پاسخ یا عدم تحمل ACEI، از بلوک‌کننده‌های کلسیم غیر دی‌هیدرو پیریدین (مانند دیلتیازم یا وراپامیل) استفاده می‌کنیم. در صورت عدم پاسخ به داروهای فوق، محدودیت مصرف پروتئین به زیر mg/kg/day 0/8 توصیه می‌شود.

۳٫ سایر عوارض
از سایر عوارض مزمن دیابت می‌توان به نوروپاتی دیابتی اشاره کرد که شایع‌ترین فرم آن پلی‌نوروپاتی قرینه‌ی انتهاها به‌شکل دستکش و جوراب است. در این حالت کنترل قند خون و تجویز ضد افسردگی سه حلقه‌ای، فنی‌تویین یا کاربامازپین توصیه می‌شود. گاباپنتین موثرترین دارو برای این حالت است.
در گاستروپارزی دیابتی دادن غذای کم‌حجم و کم‌چربی همراه با تجویز فیبر موثر است. در صورت لزوم متوکلوپرامید، اریترومایسین یا Donpridon تجویز می‌کنیم.

منابع:

 Harrison Textbook of Medicine, 2008
 Cecil Essentials of Medicine, 2007

 پزشک و دیابت، از انتشارات معاونت سلامت وزارت بهداشت، ۱۳۸۳

دکتر آرش عصاری
نشانی: رشت، خیابان نامجو، روبه‌روی دانشگاه علوم پایه، ساختمان پارس، تلفن: ۳۲۳۸۲۳۹