درمان دارویی فشار خون اولیه با تاکید بر نقش اندازه‌گیری فعالیت رنین پلاسما (PRA) در انتخاب دارو/ دکتر محمدکاظم لبادی

%۲۰ مردم دنیا مبتلا به فشار خون بالا (Hypertension= HTN) هستند و از بین آن‌ها کمتر از ۳۰% فشار خونِ کنترل شده دارند. HTN ریسک ‌فاکتورِ عمده‌ی حوادث قلبی،‌ مغزی و کلیوی است، بنابراین باید به‌طور مناسب درمان شود.
از سال ۱۹۷۰ تا کنون، مبنای درمان دارویی HTN شروع درمان با دیورتیک و اضافه کردن قدم به قدمِ سایر دارو‌ها بر اساس نیاز بیمار بود. در چند سال گذشته، به‌خصوص پس از عرضه‌ی داروهای گروه Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor یا ACEI و بلوک‌کننده‌های رسپتور آنژیوتانسین II یا ARB، برخورد سنتی درمان HTN دچار تحول شده و انتخاب تصادفی دارو‌ جای خود را به انتخاب آگاهانه‌تر داده است.
انتخاب دارو با اندازه‌گیری رنین
امروزه معلوم شده است که فشار خون اولیه از نظر پاتوفیزیولوژی در ۲۰% موارد وابسته به رنین (PRA بالا- فشار خونِ خشک- Dry HTN)، در ۳۰% موارد وابسته به سدیم (PRA پایین- فشار خونِ تر- Wet HTN) و در ۵۰% باقیمانده از نوع Medium Renin است. لذا با اندازه‌گیری Baseline PRA می‌توان از ۶ کلاسِ دارویی زیر یکی را به‌عنوان قدم اول درمانی برگزید و شانس توفیق در درمان را افزایش داد:
داروهای ضد سدیم برای Wet HTN
۱- دیورتیک
۲- بلوک‌کننده‌های کانال کلسیم
۳- بلوک‌کننده‌های آلفا آدرنرژیک.
داروهای ضد رنین برای Dry HTN
ACEI-1
۲- بلوک‌کننده‌های رسپتور آنژیوتانسین II
۳- بتابلوکر.
برای شروع درمان فشار خون، ابتدا باید به چهار پرسش زیر پاسخ داد:

۱- چه کسی واقعاً مبتلا به HTN است؟
طرح سوال فوق به علت شیوع بالای «اثر روپوش سفید» (White coat HTN) است. از آن‌جا که بیماران هایپرتانسیو باید به‌مدت طولانی و نامشخص درمان شوند، این گروه از افراد باید دقیقاً مشخص شوند و بی‌جهت مورد درمان قرار نگیرند. به‌طور کلی در مواردی که فشار خون در حد ۱۰۰-۱۶۰/۸۵-۱۴۰ است، بهتر است برای حذف استرس مطب بر روی بیمار، فشار وی در چند نوبت کنترل شود یا با دستگاه‌های نیمه‌اتوماتیک یا فشارسنج‌های معمولی در منزل ثبت شود و یا به صورت سرپایی از مانیتورینگ فشار خون با دستگاه‌های اتوماتیک استفاده گردد.

۲- آیا ریسک‌ فاکتور‌های دیگر و آسیب ارگان‌های حیاتی وجود دارد؟
احتمال ایجاد حوادث قلبی و عروقی برای بیماران هایپرتانسیو، بستگی به فاکتور‌های دیگری مانند سن، وضعیت رنین، سیگار، مقدار چربی خون، دیابت و همچنین وجود یا عدم آسیب در ارگان‌های حیاتی (به‌ویژه بیماری کرونری قلب،‌ هپیرتروفی بطن ‌چپ، افزایش کراتینین سرم، میکروآلبومین‌اوری یا پروتئین‌اوری و بیماری انسدادی در عروق کاروتید یا عروق محیطی) دارد. باید تاکید کرد که مطالعات وسیع نشان داده است که انفارکتوس میوکارد و حوادث مغزی در افراد هایپرتانسیو با رنین بالا یا نرمال شیوع بسیار زیادی دارد.

۳- برخورد درمانی با افرادی که فشار خون ۱۰۰-۱۶۰/۸۵-۱۴۰ دارند چگونه است؟
برای جواب به سوال فوق، بهتر است بر اساس جدول ۱ رفتار شود.

۴- چه فاکتور‌هایی را در انتخاب درمان باید در نظر گرفت؟
رعایت نکات زیر میزان موفقیت و درصدِ بیماران کنترل شده را بالا می‌برد:
– اولین دارو بر اساس نیاز بیمار انتخاب می‌شود. به‌عنوان مثال، در بیماری که علایم بزرگی پروستات همراه با فشار خون دارد بهتر است از آلفابلوکر استفاده شود، یا در کسی که مبتلا به نارسایی احتقانی قلب (CHF) است از دیورتیک و ACEI استفاده شود. (جدول۲)

– از داروهای با اثر طولانی و مصرفِ یک بار در روز استفاده شود.
– دارو با دوز کم شروع، و به‌آرامی افزایش دوز انجام شود (Start low, go slow).
– در طول درمان، فشار خون در منزل مانیتور شود.
– هدف درمان رسیدن به فشار خونِ ۱۴۰-۸۵/۱۳۰-۸۰ در نظر گرفته شود، مگر در مواردی که نیاز به فشار خون پایین‌تری وجود داشته باشد؛ به‌عنوان مثال، در بیماران دیابتی مبتلا به پروتئین‌اوری و بیماران دچار نارسایی مزمن کلیه، فشار خون باید در حد پایین‌تر (۱۲۰-۸۰/۱۱۰-۷۵) تنظیم گردد.
– بر مقاومت‌های دارویی اشراف داشته و بر آن‌ غلبه شود. مقاومت دارویی ممکن است شامل نخوردن دارو توسط بیمار (به علت عوارض آن) باشد یا این‌که بیمار از داروهای ضدالتهابی استروئیدی یا غیراستروئیدی یا ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای استفاده کند. همچنین مقاومت در مورد داروهای ضدفشار خون کوتاه‌اثر نیز وجود دارد؛ به‌عنوان مثال، اگر فوروزماید فقط صبح‌ها تجویز شود، پس از ۶ ساعت اثرش از بین می‌رود و در ۱۸ ساعت بعد کلیه‌ها مجدداً آب و نمکِ از دست رفته را احتباس خواهند کرد.

درمان دارویی فشار خون
پس از ارزیابیِ اولیه‌ی بیمار و مشخص کردن فرم‌های قابل اصلاح فشار خون ثانویه، فعالیت پایه‌ی رنین پلاسما (PRA) اندازه‌گیری می‌شود. اندازه‌گیری PRA به سه دلیل اهمیت دارد:
۱- PRA پیش‌آگهی و مورتالیتی بعدی بیمار را پیش‌بینی می‌کند؛ هر چه PRA بالاتر باشد، به‌همان میزان حوادث قلبی- عروقی و مورتالیتی بالاتر است.
۲- فرم‌های ثانویه‌ی HTN شامل تنگی شریان کلیوی و هیپرآلدوسترونیسم مشخص می‌شود.
۳- راهنمای انتخاب دارو توسط پزشک است.
بر اساس PRA بیماران به سه گروه تقسیم می‌گردند:
الف- High Renin HTN (PRA>3 ng/ml/h)
ب- Low Renin HTN (PRA<0.65 ng/ml/h)
ج- Medium Renin HTN (0.65 <PRA< 3 ng/ml/h)
هنگامی که PRA کمتر از ۰٫۶۵ ng/ml/h باشد، معمولاً داروهای ضدرنین، از قبیل ACEI، بتابلوکر و بلوک‌کننده‌های رسپتور AgII (مانند Valsartan و Losartan) بی‌فایده هستند؛ برعکس، این داروها در مواردی که PRA به‌خصوص بالای ۳٫۲ ng/ml/h باشد، هرکدام به تنهایی بسیار موثرند.
بر اساس مطالعات آماری، شیوع HTN از نوع Low renin در افراد مسن و افراد چاق بالاتر است و این افراد به دیورتیک و بلوک‌کننده‌های کانال‌های کلسیمی (CCB) بسیار خوب پاسخ می‌دهند.
بهتر است از تجویز بتابلوکر در افراد دیابتی با حملات هیپوگلسیمی و بیماران آسمی خود‌داری شود. همچنین داروهای گروه ACEI و Non dihydropyridine CCB (مانند وراپامیل و دیلتیازم) اثرات مثبتی بر جریان خون کلیه دارند، لذا مصرف این دارو‌ها در نفروپاتی دیابتی و سایر اشکال بیماری مزمن کلیوی پرفایده است.
در بیماران دچار انفارکتوس حاد میوکارد، استفاده از بتابلوکر و ACEI باعث کاهش میزان انفارکتوس مجدد و کاهش مورتالیتی می‌شود.
در نارسایی قلبی، درمان با ACEI ، بلوک کننده‌های رسپتور AgII و Carvedilol (دارویی با اثر توام بلوک‌کننده‌ی آلفا و بتا) باعث بهبود بقا (سوروایوال) و عملکرد بطن چپ می‌شود.

High Renin HTN
در بیماران رنین بالا و بدون تنگی شریان کلیوی، انتخاب مدرن به‌عنوان خط اول درمان، داروهایی از گروه ACEI (مانند کاپتوپریل و انالاپریل) یا بلوک‌کننده‌های رسپتور AgII (مانند Valsartan و Losartan) است. این داروها اثر AgII راحذف می‌کنند و بنابراین هر چه PRA پایه بالاتر باشد اثربخشی این داروها بیشتر است. باید یادآور شد که هر دو گروه فوق در درازمدت اثر آلدوسترون را در احتباس نمک خنثی می‌کنند.
بتابلوکر‌ها آلترنانیو دیگر درمانی در افراد با PRA بالا هستند. این داروها باعث سرکوب ترشح رنین می‌شوند و در موارد فشار خون همراه با تاکی‌کاردی و بیماری کرونری انتخاب خوبی محسوب می‌شوند.

Low Renin HTN
PRA کمتر از O.65 دلالت بر نقش سدیم در ایجاد HTN دارد. در این بیماران انتخاب‌های اول درمانی وسیعی در دسترس است. به‌طور تاریخی، محدودیت غذایی سدیم و تجویز دیورتیک انتخاب اول درمانی در این گروه به‌شمار می‌رود. در گذشته انتخاب دیورتیک به‌طور سنتی به این علت بود که اکثر داروهای موجود در آن زمان باعث احتباس سدیم نیز می‌شدند و به ناچار دیورتیک هم به رژیم موجود اضافه می‌شد. در حال حاضر، با ظهور دارو‌هایی از کلاس CCB و بلوک‌کننده‌های آلفا آدرنرژیک (پرازوسین و ترازوسین) مصرف دیورتیک‌ها کاهش یافته است. دو گروه اخیر در درمان فشارخون وابسته به سدیم بسیار موثر هستند.
در این میان CCBها جایگاه ویژه‌ای دارند. این داروها حتی در افراد با رنین متوسط و بالا نیز موثرند، زیرا مسیر نهایی هر دو نوع فشار خون، افزایش کلسیم سیتوزول است که توسط CCB بلوک می‌شود.
در مورد مصرف CCB باید به نکته‌ی مهمی اشاره کرد. محققان نشان داده‌اند که تجویز سدیم و مصرف نمک توسط بیمار، اثرات ضد فشار خون CCBها را افزایش می‌دهد لذا طی درمان با این داروها، نیاز به محدودیت سدیم از بین می‌رود و می‌توان بیمار را در مصرف نمک آزاد گذاشت. در واقع مصرف نمک توسط بیمار باعث کاهش بیشتر رنین می‌گردد و بیماری به سمت فشار خون وابسته به سدیم شیفت می‌شود، که CCBها علیه آن بسیار موثرند. در مقابل، محدودیت نمک و استفاده از دیورتیک باعث افزایش PRA و کاهش اثر CCB می‌شود.
CCBها در مقایسه با دیورتیک جاذبه‌ی بیشتری در دنیا پیدا کرده‌اند. این داروها همانند ACEI، در حین کاهش فشار خون باعث بهبود خون‌رسانی به قلب و مغز و کلیه می‌شوند و برخلاف دیورتیک‌ها با عوارضی مانند دهیدراسیون و کاهش حجم، کاهش میل جنسی، اختلال متابولیسم چربی، هیپوکالمی، هیپراوریسمی و ازوتمی همراه نیستند.
باید توجه کرد که CCBها به دو گروه عمده تقسیم می‌شوند:
۱- Dihydropyridin مانند Nifedipine (کوتاه‌ اثر) و Amlodipine (طولانی اثر)
۲- Non dihydropyridin مانند وراپامیل و دیلتیازم.
گزارش‌های جهانی متعددی وجود دارد که استفاده از داروهای کوتاه اثر گروه اول (نیفیدیپین) باعث افزایش ریسک سکته‌ی قلبی، مرگ‌ومیرِ قلبی- عروقی، خون‌روی پس از اعمال جراحی و بدخیمی می‌شود. در حال حاضر در اکثر نقاط جهان، نیفیدیپین (آدالات) از فارماکوپه حذف شده است.

درمان ترکیبی در گروه Low Renin HTN
اضافه شدن داروهایی از گروه ACEI یا بتابلوکر به رژیم درمانی ضدسدیم در صورت نیاز، منجر به کنترل قابل توجه فشار خون می‌گردد ولی احتیاط زیر در این مورد باید انجام شود:
اگر درمان با ‌دوز کامل ضدرنین (ACEI) به بیماری که دچار کاهش حجم به‌علت درمان با دیورتیک یا محدودیت سدیم است داده شود، خطر نارسایی حاد کلیه وجود دارد. بنابراین هر وقت درمان از گروه ACEI آغاز می‌شود، قبل از آن باید دیورتیک قطع، و سدیم بیمار (حجم) اصلاح شود و در صورت نیاز به‌تدریج و با احتیاط درمان دیورتیک آغاز گردد. در صورت مصرف بتابلوکر این احتیاط لازم نیست.

Medium Renin HTN
این گروه اکثریت بیماران هایپرتانسیو را شامل می‌شود و انتخاب دارو در این گروه، برخلاف دو گروه اول، آسان نیست. در این گروه PRA بین ۰٫۶۵ ng/ml/h و ۳ ng/ml/h قرار دارد و تعیین مکانیسم ایجاد HTN (تر یا خشک) مشکل است. عموماً اعتقاد بر این است که در این افراد هر دو نوع مکانیسم همزمان مسوول ایجاد فشار خون است. در سیر درمان یا بیماری ممکن است یک نوع به نوع دیگر غالب شود. مثلاً در صورت درمان با دیورتیک و کاهش حجم، PRA افزایش می‌یابد و فشار خون از نوع وابسته به سدیم به نوع وابسته به رنین شیفت می‌شود. برای سهولت در انتخاب دارو و رها شدن از سردرگمی، این گروه به دو زیرگروه تقسیم می‌شود: High medium و Low medium.
در High medium دارای ضدرنین به‌عنوان درمان اول، و در گروه Low medium داروی ضدسدیم به‌عنوان خط اول درمانی انتخاب می‌شود.
طبیعی است که تعداد زیادی از بیماران در این دو محدوده‌ی انتهایی قرار ندارند. این‌گونه بیماران باید بر اساس استراتژی Trial and error (آزمون و خطا) به‌صورت زیر درمان شوند:
داروی آزمایشی اول از گروه بلوک‌کننده‌ی رسپتور AgII انتخاب می‌شود. دلیل انتخاب این است که در بین تمام گروه‌های دارویی موجود، این گروه بسیار اختصاصی عمل می‌کند و بنابراین نتایج مثبت و منفیِ درمان اطلاعات زیادی در اختیار پزشک قرار می‌دهد. اگر فشار خون با شروع این داروها کنترل شد، به‌معنی آن است که مکانیسم ایجاد HTN وابسته به رنین و فشار خون از نوع خشک است و در صورت عدم کنترل فشار خون، بلافاصله درمان با داروهای ضدسدیم شروع می‌شود. اولویت انتخاب داروهای ضدسدیم پس از آزمایش فوق به‌ترتیب عبارت‌اند از: دیورتیک، بلوک‌کننده‌های آلفا آدرنرژیک و CCB.
در سال‌های اخیر در ایران داروی Lozar از گروه بلوک‌کننده‌های رسپتور AgII، با قیمت مناسب به بازار آمده است.
ممکن است در این گروه از بیماران با شروع داروی ضدسدیم نیز فشار خون کنترل نشود. به‌عنوان مثال، پس از شکست درمان با بلوک‌کننده‌های رسپتور AgII، دیورتیک شروع شده ولی HTN کنترل نشده است. در این موارد باید از درمان توام ضدرنین و ضدسدیم استفاده کرد که معمولاً موفقیت‌آمیز است.
تا آن‌جا ‌که امکان دارد، نباید پزشک برای شروع داروی دوم وسوسه شود؛ به‌خصوص باید توجه داشت که داروهای از گروه ACEI و بلوک‌کننده‌ی رسپتور AgII خاصیت ذاتی ضدآلدوسترون دارند، ولی تحقق این اثر چند هفته تا چند ماه طول می‌کشد. در واقع، این اثر باعث جلوگیری از فشار خون وابسته به سدیم نیز می‌شود، بنابراین تعجیل در تغییر دارو و شروع درمان جدید جایز نیست. (البته اگر بیماران اجازه بدهند!)
در هر حال پزشک مسوول کنترل HTN بهتر است روند مونوتراپی را دنبال کند و در صورت شروع داروی دوم، داروی اول را قطع کند. با این کار، مکانیسم مسوول ایجاد HTN نیز ضمن درمان معلوم می‌شود و تعیین این مکانیسم، با تعیین پیش‌آگهی ارتباط دارد.
داروهای قدیمی ضد فشار خون شامل هیدرالازین، مینوکسیدیل و گوانتیدین اغلب داروهای موثری هستند، ولی تاکی‌کاردیِ رفلکسی و احتباس مایع توسط دو داروی اول، مصرف توام با بتابلوکر و دیورتیک را ضروری می‌سازد. بنابراین نمی‌توان از این گروه داروها به عنوان مونوتراپی استفاده کرد. امروزه این شیوه‌ی سه دارویی (تریپل‌تراپی) به جز در موارد خاص، به ندرت استفاده می‌شود. مصرف گوانتیدین نیز، به علت عوارض جانبی ناخوش‌آیند ناشی از بلوکِ اتونوم کمتر صورت می‌گیرد.
داروهایی که از طریق سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمل می‌کنند (رزرپین، متیل‌دوپا، کلونیدین و Guanfacine) معمولاً به‌عنوان خطوط آخر درمانی استفاده می‌شوند، زیرا اثرات جانبی نامطلوبی بر خلق‌وخو، شعور و فعالیت جنسی دارند.
در خاتمه تاکید می‌شود که درمان HTN با وجود رعایت نکات فوق، کماکان معضل پزشکی و بهداشتی مهمی، حتی در کشورهای پیشرفته، به‌شمار می‌رود. ماهیت مزمن فشار خون و بدون علامت بودن آن، باعث سلب انگیزه‌ در پی‌گیری درمان توسط بیمار می‌شود. طیف وسیعی از پزشکان شامل پزشکان عمومی، متخصصین داخلی، اندوکرینولوژیست‌ها، کاردیولوژیست‌ها و نفرولوژیست‌ها با بیماران ‌هایپرتانسیو سروکار دارند و در نتیجه، برخورد‌های چندگانه‌ی درمانی نیز باعث سردرگمی بیماران می‌شود و این امر استفاده از پروتکل واحد درمانی را ضروری می‌سازد. مقاله‌ی حاضر کوششی است برای رسیدن به پروتکل مشترکی برای کنترل بهترِ فشار خون. بدیهی است خلاقیت و قضاوت و تجربه‌ی فردی هر پزشک تاثیر عمده‌ای بر نحوه‌ی درمان و اجرای استراتژی فوق دارد.

دکتر محمدکاظم لبادی
فوق تخصص بیماری‌های کلیه
نشانی: رشت، چهارراه گلسار، خیابان نواب، تلفن: ۷۲۲۹۹۶۸