اصول درمان هپاتیت B مزمن/ دکتر علی طاهباز

حدود دو میلیارد نفر از جمعیت دنیا آلودگی قدیمی و جدید با ویروس هپاتیت B را تجربه کرده‌اند و در حال حاضر بیش از ۴۰۰ میلیون نفر مبتلا به هپاتیت B مزمن هستند و سالیانه حدود یک میلیون نفر به‌دنبال عوارض ناشی از هپاتیت مزمن B مثل سیروز و یا کارسینوم هپاتوسلولر (HCC) جان خود را از دست می‌دهند. ۱۵ تا ۴۰ درصد از کسانی ‌که هپاتیت B مزمن دارند در یکی از سا‌ل‌های عمر دچار سیروز یا کارسینوم کبد می‌شوند.
از نظر منشا جغرافیایی از چهارصد میلیون مورد هپاتیت مزمن B 66٪ در آسیا، ۲۵٪ در افریقا، ۳٪ در کشورهای غربی، ۳٪ در امریکای جنوبی و ۳٪ در خاورمیانه زندگی می‌کنند.
خطر مزمن شدن هپاتیت B در کودکان بیش از بزرگسالان است. به‌طوری‌‌که در بزرگسالان در ۳ تا ۵٪ موارد و در کودکان در ۹۵٪ موارد بیماری مزمن می‌شود که این موضوع توجه بیشتر مادران ناقل را طلب می‌کند چون با پی‌‌گیری مناسب یعنی مصرف هم‌زمان واکسن و ایمنوگلوبولین اختصاصی هپاتیت B (HBIg) در نوزاد متولد شده از مادر ناقل می‌توان از بیماری نوزاد پیش‌‌گیری کرد.
در هپاتیت B بزگسالان معمولاً فاز حاد بیماری پرسروصدا است و هرچه بیماری در این فاز شدید‌تر باشد شانس مزمن شدن کمتر می‌شود. البته ممکن است شدت بیماری به حدی باشد که بیمار دچار انسفالوپاتی کبدی گردد که می‌تواند مرگ بیمار را به‌دنبال داشته باشد. اگر ۶ ماه پس از ابتلای اولیه، HBsAg بیمار مثبت باقی بماند و HBeAg هم مثبت گردد و تعداد ویروس زیاد باشد، می‌گوییم که بیمار وارد فاز مزمن بیماری شده است. در کودکانی که توسط مادر آلوده شده‌اند معمولاً فاز پرسروصدای اولیه وجود ندارد. علی‌‌رغم مثبت بودن HBeAg بیماران تا مدت‌‌های طولانی ALT طبیعی دارند. این فاز بیماری را فاز تحمل ایمنی (Immune Toleran Phase) می‌‌گویند که غالباً تا پس از بلوغ طول می‌کشد. پس از این مرحله بیمار وارد دوره‌‌ای می‌شود که آنزیم‌ها به‌طور دایمی یا متوالی بالا می‌روند؛ سیستم ایمنی بدن فعال می‌‌شود و ممکن است تعداد ویروس‌ها را پایین آورد و HBeAg را منفی نماید و یا حتی منجر به تولید HBeAb شود که در این صورت می‌‌گوییم HBeAg Seroconversion صورت گرفته است.
در مرحله‌ی بعد ممکن است HBsAg هم منفی شود که این حالت به‌ندرت اتفاق می‌افتد و در بیشتر موارد حتی پس از منفی شدن HBeAg ویروس از حمله‌ی ایمنی می‌‌گریزد و مجدداً بار ویروسی یا viral load و آنزیم‌‌های کبدی بالا می‌روند(Immune escape phase) . این مراحل در نمای شماره ۱ نشان داده شده‌اند.
درمان بیماران مزمن فقط در مراحلی که بار ویروسی و آنزیم کبدی بالا هستند، لازم و موثر است که شامل دو مرحله‌‌ی Immune clearance و Immune escape است.

چه کسانی باید درمان شوند؟

هدف درمان:
هدف نهایی درمان از بین بردن کامل ویروس است ولی این کار با درمان‌های حاضر امکان‌پذیر نیست. حتی منفی شدن HBsAg به معنای حذف کامل ویروس نیست. با درمان‌‌های موجود سعی بر این است که ALT به میزان طبیعی برگردد، فعالیت ویروس و تکثیر آن متوقف شود، تبدیل سرولوژیک از HBeAg به HBeAb صورت گیرد (HBeAg Serocanversion)، از نظر آسیب‌شناسی وضع کبد بهتر شود و در نهایت از ایجاد نارسایی کبدی و کارسینوم کبد پیش‌گیری گردد.
– تبدیل سرولوژیک (HBeAg Seroconversion)
تغییر HBeAg به HBeAb از اهداف مهم درمانی محسوب می‌شود. به بیمارانی که این مرحله را طی کرده‌اند، ناقل سالم (healthy carrier) می‌گویند. در این افراد سالم DNA ویروس پایین می‌آید و مقدار ALT طبیعی است و وضعیت کبد از نظر بافت‌شناسی بهتر می‌شود. مطالعات اخیر نشان داده است که بیش از ۷۰٪ بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن در زمان ابتلا به کارسینوم کبد از نظر HBeAg منفی هستند.
در ضمن کسانی ‌که در دوران کودکی به هپاتیت B مبتلا شده‌اند، سیر پیش‌روند‌‌ه‌‌ای علی‌‌رغم منفی شدن HBeAg ممکن است همچنان ادامه یابد. بنابراین منفی شدن HBeAg و تبدیل آن به HBeAb در صورتی با پیش‌آگهی بهتری همراه خواهد بود که با کاهش بار ویروس و طبیعی شدن سطح ALT همراه گردد.
– سطح DNA ویروس
نقش بالا بودن سطح DNA ویروس در ایجاد سیروز و کارسینوم کبدی ثابت شده است. در حالی‌که این ارتباط در مورد وضعیت HBeAg و سطح بالای ALT به اثبات نرسیده است. اگر میزان سطح سرمی DNA بیش از IU/ml 2000 باشد خطر ایجاد HCC بسیار زیاد می‌‌شود. اگرچه با تعداد کم ویروس هم HCC دیده شده است. بنابراین در درمان هپاتیت باید سعی شود که بار ویروسی به حداقل ممکن برسد تا شانس ایجاد HCC به حداقل برسد.
– سطح ALT
در مطالعات انجام شده بر بیماران آسیایی دیده شده است که اگر سطح ALT کمتر از نصف حداکثر میزان طبیعی باشد، خطر ایجاد عوارض به حداقل می‌رسد.
همان‌ طوری که گفته شد بیماری که HBeAg مثبت است و ALT طبیعی دارد، ناقل سالم (Healthy carrier) نامیده می‌‌شود. بیماری در این مرحله در بیشتر موارد متوقف می‌شود یا پیشرفت کندی دارد ولی بررسی طولانی مدت این افراد نشان داده است که ۱۳٪ همین افراد پس از ۱۷ سال ممکن است به سیروز مبتلا شوند. با در نظر گرفتن نتایج مطالعات به این نتیجه می‌رسیم که شاید بهتر باشد میزان حداکثر طبیعی ALT را پایین‌تر در نظر بگیریم، مثلاً در خانم‌ها حداکثر طبیعی ALT را از ۴۰ به ۲۰ تقلیل دهیم. در پروتکل درمانی پیشنهادی انجمن بیماری‌های کبدی امریکا (AASLD)، میزانALT بالاتر از دو برابر حداکثر طبیعی، ملاک شروع درمان قرار گرفته است که با توجه به توضیحات ذکر شده نیاز به تجدیدنظر دارد و ارایه‌ی پروتکل درمانی جایگزین احساس می‌شود.

افراد هدف درمان
به‌طور کلی در بیماران HBsAg مثبت، کسانی ‌که مرحله‌‌ی کلیرانس ایمنی در آن‌ها طولانی می‌شود، کاندیداهای خوبی برای درمان هستند؛ برعکس عده‌ای که در مرحله‌ی تولرانس ایمنی هستند، نیاز به درمان ندارند. متاسفانه در حال حاضر خصوصیات تعریف شده و مدونی برای تشخیص زمان گذر از مرحله‌ی تولرانس و ورود به مرحله‌‌ی کلیرانس وجود ندارد. ولی به‌نظر می‌رسد بالا رفتن سطح ALT را بتوانیم در این مورد ملاک قرار دهیم.
بنابراین می‌توان با آزمایش ALT هر سه تا شش ماه بیمار را پی‌گیری نمود. باید توجه داشته باشیم که در حضور سیروز ممکن است ALT طبیعی گزارش شود که در این صورت اگر سیروز جبرانی داشته باشیم بار ویروس مساوی یا بیش از IU/ml 2000 و در صورت پیشرفته بودن سیروز بار ویروسی مساوی و یا بیش از IU/ml را ملاک قرار می‌دهیم و درمان را شروع می‌کنیم. نکته مهم این که در بیماران سیروزی اینترفرون منع مصرف دارد و تنها موردی است که در آن استفاده از دو داروی خوراکی هم‌زمان به‌نظر می‌رسد تاثیر بهتری داشته باشد.
از میان بیمارانی که در فاز کلیرانس موفق به ایجاد HBeAb یعنی Seroconversion می‌شوند، تعداد کمی ممکن است بهبود پیدا کنند. ولی در بیشتر آن‌ها ویروس دوباره شروع به تکثیر می‌کند و بار ویروسی بالا می‌‌رود. اگرچه بار ویروسی متوسط در این افراد در مقایسه با کسانی‌که HBeAg مثبت هستند، همیشه کمتر است. کسانی‌که در دوران نوزادی آلوده شده‌اند بیشتر در این گروه قرار می‌گیرند و بنابراین بیماران ایرانی هم غالباً در فاز فعالیت ویروس HBeAb مثبت هستند. در بیشتر موارد این بیماران در مرحله‌ی فعالیت ویروس مسن‌‌تر هستند و ضایعه‌ی کبدی پیشرفته‌‌تری دارند.
در الگوریتم درمانی پیشنهادی انجمن امریکایی بیماری‌‌های کبدی (AASLD) بیماران به دو گروه HBeAg مثبت و HBeAg منفی تقسیم می‌‌شوند. در هر دو گروه اساس شروع درمان بر افزایش ALT سرم استوار است ولی با توجه به توضیحاتی که ذکر شد در بیمار HBeAg مثبت، بار ویروسی مساوی یا بیش از IU/mg 2000را مبنای درمان قرار داده‌اند درحالی‌که در بیمار HBeAg منفی بار ویروسی مساوی و یا یبشتر IU/ml مبنای درمان قرار گرفته است.

با توجه به این‌‌که بر اساس پروتکل درمانی ارایه شده از سوی AASLD کسانی‌‌که ALT طبیعی دارند و شاید ضایعات کبدی پیشرفته داشته باشند ممکن است از درمان حذف شوند، در سال ۲۰۰۸ گروه دیگری از هنگ‌کنگ الگوریتم درمانی جدیدی ارایه داد که در آن بار ویروسی بیمار اساس شروع درمان قرار گرفته است. در هردو راهنمای درمانی در موارد بینابینی به‌ویژه در افراد بالای ۴۵ سال از بیوپسی کبد برای تصمیم‌‌گیری در مورد شروع درمان استفاده می‌شود.

جدول راهنمای درمانی جایگزین

طول دوره‌ی درمان
طول دوره‌ی درمان هپاتیت مزمن B به‌طور دقیق تعریف نشده است. به‌نظر می‌‌رسد جلوگیری از تکثیر ویروس و پایین آوردن بار ویروسی در درازمدت از ایجاد سیروز و کارسینوم کبدی پیش‌‌گیری می‌‌کند. در بیمانی که HBeAg مثبت دارند AASLD پیشنهاد می‌‌کند که درمان فقط تا ۶ ماه پس از منفی شدن HBeAg و مثبت شدن HBeAb ادامه یابد و علی‌رغم این‌‌که HBV DNA هنوز باشد یا ALT هنوز طبیعی نشده باشد، می‌توان درمان را قطع نمود و در صورت عود بیماری، درمان را دوباره شروع کرد. ولی به نظر می‌رسد بهتر باشد که قطع درمان ۶ تا ۱۲ ماه پس از منفی شدن HBeAg و ایجاد HBeAb و در صورت منفی شدن PCR قطع گردد.
با این روی‌‌کرد خطر عود بیماری خیلی کمتر خواهد شد. برای تشخیص عود بیماری نیز پیشنهاد می‌شود که PCR یک ماه پس از درمان و سپس هر سه ماه انجام شود و اگر ویروس دوباره فعال شده باشد باید درمان را دوباره انجام داد. در مورد کسانی که HBeAg منفی هستند، مثل بیشتر آسیایی‌‌ها و از جمله ایرانی‌‌ها که در هنگام تولد و در دوران کودکی آلوده شده‌‌اند، تصمیم‌گیری در مورد طول درمان مشکل‌تر است ولی به نظر می‌‌رسد بهتر باشد درمان به مدت طولانی‌تری ادامه یابد.
درمان طولانی مدت منجر به ایجاد موتاسیون‌های مقاوم به دارو می‌شود. مقاومت به داروی Lamivudine شایع‌‌تر و زودرس‌تر از سایر داروها پیش می‌آید، البته در صورت موتاسیون‌‌های مقاوم به دارو به‌نظر می‌رسد که ادامه‌ی درمان مفیدتر از قطع درمان باشد. با وجود داروهای جدید مثل Entecavir خطر ایجاد مقاومت دارویی کمتر شده است.
از سوی دیگر طولانی‌تر شدن درمان خطر بروز عوارض دارویی را افزایش می‌دهد. با وجود این به‌نظر می‌رسد تمام داروهای آنالوگ نوکلئوزیدی به‌خوبی تحمل می‌شوند و نارسایی کلیوی ناشی از Adefovir با مقدار مصرف شده برای درمان به‌ندرت ایجاد می‌شود، البته این افراد در طول درمان باید از نظر کلیوی تحت نظر باشند.
در مورد مصرف اینترفرون، طول درمان تعریف شده‌تر است و دوره‌ی درمانی یک ساله به‌نظر می‌رسد کافی باشد اما تزریقی بودن دارو و عوارض آن باعث می‌شود که درمان خوراکی در مواردی به آن ترجیح داده شود.

پی‌گیری درمان
خصوصیات تعریف شده و مدونی برای پی‌گیری درمان وجود ندارد ولی به ‌نظر می‌رسد میزان توقف تکثیر ویروس، ملاک خوبی برای تصمیم‌گیری در مورد نحوه‌ی ادامه‌ی درمان باشد. گفته می‌شود که سریع‌تر منفی شدن PCR یا کاهش وسیع‌تر بار ویروسی، پیش‌آگهی را بهتر می‌کند. این موضوع در مورد Lamivudine، Adefovir، pegIFN α-۲a و Telbivudine تجربه شده است. در یکی از مطالعات اخیر دیده شده است که اگر بار ویروسی پس از ۴ هفته درمان با لامیوودین به کمتر از IU/ml2000 برسد شانس بیشتری برای منفی شدن HBeAg و طبیعی شدن ALT خواهد داشت و احتمال ایجاد موتاسیون‌های مقاوم به لامیوودین در مدت ۵ سال به صفر خواهد رسید. با توجه به این موضوع برای پی‌گیری درمان جدول جدیدی تدوین شده است که در آن بار ویروسی ۱۲ و ۲۴ هفته پس از شروع درمان اندازه‌گیری می‌شود و با توجه به آن در مورد نحوه‌ی ادامه‌ی درمان تصمیم‌گیری می‌شود بخصوص وقتی که از دارویی مثل لامیوودین که خطر ایجاد مقاومت در آن بالاتر است، استفاده می‌شود. استفاده از این جدول می‌تواند کمک‌کننده باشد و با استفاده از آن می‌توان از ارایه‌ی بیهوده‌ی درمان در مورد کسانی‌‌که مقاومت اولیه نسبت به دارو دارند اجتناب کرد.

جدول راهنمای تصمیم‌گیری در مورد نحوه‌ی ارایه درمان با توجه به میزان کاهش بار ویروسی (Viralload)

دکتر علی طاهباز
متخصص بیماری‌های عفونی و گرمسیری
رشت، چهار راه گلسار، خیابان نواب، ساختمان فرهان
تلفن: ۷۲۲۳۳۷۰-۰۱۳۱

به‌نقل از «ندای سپید» (نشریه‌ی سازمان نظام پزشکی لاهیجان و سیاهکل)، ش ۵، اسفند ۱۳۸۷